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mRNA疫苗質(zhì)量控制知多少

自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，疫苗研發(fā)一直是醫(yī)藥界最為關(guān)心的話題，其中mRNA疫苗因其研發(fā)和生產(chǎn)速度快更是被寄予厚望。mRNA疫苗是將外源目的基因序列通過(guò)轉(zhuǎn)錄、合成等工藝制備的mRNA通過(guò)特定的遞送系統(tǒng)導(dǎo)入機(jī)體細(xì)胞并表達(dá)目的蛋白、刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)的一種核酸制劑。

mRNA疫苗進(jìn)入體內(nèi)如何發(fā)揮作用

通常情況下，mRNA疫苗通過(guò)胞吞作用以內(nèi)含體的形式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，為了保證mRNA在翻譯前保持完整，mRNA需要在內(nèi)含體與溶酶體結(jié)合前打破內(nèi)含體包膜并逃離，釋放出來(lái)的mRNA分子在細(xì)胞質(zhì)里游動(dòng)，直至游到核糖體，并在此翻譯成肽鏈，最終折疊成蛋白質(zhì)，這個(gè)外源蛋白被稱為抗原蛋白，它能刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)針對(duì)該抗原的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到預(yù)防相關(guān)疾病的效果。

抗原蛋白在蛋白酶體中分解成較小的抗原片段，片段通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ類分子在細(xì)胞表面展示給細(xì)胞毒性T細(xì)胞（就是CD8+T細(xì)胞）。活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞分子，如穿孔素、顆粒酶等殺死感染細(xì)胞。此外，分泌的抗原可被細(xì)胞攝取，并通過(guò)MHC II類蛋白在細(xì)胞表面呈遞給輔助性T細(xì)胞（就是CD4+T細(xì)胞），輔助性T細(xì)胞通過(guò)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并通過(guò)炎性細(xì)胞因子激活吞噬細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)病原體的清除，詳見(jiàn)下圖。

（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

mRNA疫苗工業(yè)生產(chǎn)流程

生產(chǎn)階段	細(xì)節(jié)描述	相關(guān)雜質(zhì)
DNA原液的制備	構(gòu)建含目的基因的載體、質(zhì)粒擴(kuò)增以及DNA的線性化；也可通過(guò)PCR擴(kuò)增工藝獲取	宿主菌DNA、宿主菌RNA、宿主蛋白殘留、質(zhì)粒DNA、DNA聚合酶和內(nèi)切酶等
mRNA原液的制備	以線性DNA為模板，利用體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)（IVT）制備mRNA，此階段制備的mRNA，包含5'端加帽結(jié)構(gòu)（Cap）和3'polyA加尾結(jié)構(gòu)	（1）產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)：mRNA功能的截短序列（可能來(lái)源于轉(zhuǎn)錄不完全或mRNA的降解/斷裂）、可能導(dǎo)致非特異性免疫反應(yīng)的雙鏈mRNA序列、加帽不完全的mRNA、去磷酸不完全的mRNA、修飾過(guò)度的mRNA、雙鏈RNA、長(zhǎng)鏈RNA、殘留模板DNA等；（2）工藝相關(guān)雜質(zhì)：如帽子相關(guān)雜質(zhì)、殘留蛋白酶、RNA聚合酶、有機(jī)溶劑、金屬離子殘留、殘留酶底物和內(nèi)毒素等。
mRNA制劑生產(chǎn)	采用不同技術(shù)將mRNA與納米遞送材料通過(guò)自組裝形成納米粒子，經(jīng)濃縮、純化以及無(wú)菌過(guò)濾后進(jìn)行灌裝。LNP是mRNA疫苗遞送的最佳選擇之一	（1）正電荷材料相關(guān)雜質(zhì)，包括材料合成產(chǎn)生的雜質(zhì)以及mRNA復(fù)合過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)；（2）不飽和脂質(zhì)的氧化及相關(guān)降解產(chǎn)物；（3）納米顆粒聚集產(chǎn)生的顆粒物；（4）未組裝的脂質(zhì)分子、陽(yáng)離子物質(zhì)；未包封的mRNA；在制劑及貯存過(guò)程中可能降解或失活的mRNA等。

mRNA疫苗質(zhì)量保證體系

對(duì)mRNA序列進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，是為了提高mRNA翻譯效率、降低先天免疫原性和增加穩(wěn)定性，包括ORF區(qū)密碼子、GC含量?jī)?yōu)化、修飾和序列改構(gòu)；帽子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子、5’UTR和3’UTR、加Poly(A)加尾長(zhǎng)度設(shè)計(jì)、對(duì)所用核苷三磷酸（NTP）類型（如將尿嘧啶修飾改成1-甲基-假尿苷（1mΨ））及其修飾信息等進(jìn)行設(shè)計(jì)。這些工藝環(huán)節(jié)不可避免的會(huì)產(chǎn)生殘留或引入雜質(zhì)。mRNA疫苗產(chǎn)品的雜質(zhì)類型大致可分為mRNA相關(guān)雜質(zhì)、DNA殘留、蛋白質(zhì)殘留、遞送物質(zhì)相關(guān)雜質(zhì)、顆粒相關(guān)雜質(zhì)及生產(chǎn)工藝相關(guān)雜質(zhì)等。對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)與分析，是至關(guān)重要的。

（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

鑒于目前mRNA疫苗技術(shù)還不夠成熟，新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）中，建議考慮的質(zhì)控項(xiàng)目有：mRNA鑒別、mRNA序列長(zhǎng)度、序列完整性及準(zhǔn)確性、mRNA理化特性（如pH、外觀等）、mRNA含量、加帽率、純度、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)（如不完整mRNA、雙鏈RNA等）、工藝相關(guān)雜質(zhì)（如殘留蛋白酶、DNA模板殘留、有機(jī)溶劑、金屬離子殘留等）、無(wú)菌、內(nèi)毒素等。

西美杰作為專業(yè)服務(wù)中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域16年的供應(yīng)商，以專業(yè)和優(yōu)質(zhì)的服務(wù)贏得了眾多客戶的支持和信賴！目前已成為多家世界知名跨國(guó)企業(yè)中國(guó)區(qū)研發(fā)和生產(chǎn)基地、制藥企業(yè)與診斷企業(yè)以及各大高校與科研院所官方采購(gòu)平臺(tái)的指定供應(yīng)商。其中西美杰代理的SCICONS品牌生產(chǎn)的雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒備受mRNA疫苗生產(chǎn)企業(yè)青睞，廣泛應(yīng)用于mRNA疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，與此同時(shí)，SCICONS品牌產(chǎn)品還可應(yīng)用于植物學(xué)研究、病毒及微生物學(xué)研究等細(xì)分領(lǐng)域，為了方便查找，小編匯總了SCICONS品牌的產(chǎn)品列表，更多產(chǎn)品信息歡迎致電西美杰全國(guó)客服熱線400-050-4006或登錄官網(wǎng)www.aiyilian.cn查詢和了解。

SCICONS產(chǎn)品信息

品牌	貨號(hào)	英文品名	中文品名	規(guī)格
SCICONS	10010200	Mouse anti double-stranded RNA (J2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)	200g
SCICONS	10010500	Mouse anti double-stranded RNA (J2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)	500g
SCICONS	10040200	Mouse anti double-stranded RNA (J5)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)	200g
SCICONS	10040500	Mouse anti double-stranded RNA (J5)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)	500g
SCICONS	10020200	Mouse anti double-stranded RNA (K1)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)	200g
SCICONS	10020500	Mouse anti double-stranded RNA (K1)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)	500g
SCICONS	10050100	Mouse anti double-stranded RNA (J2, J5 and K1) Comparison Kit	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體（J2,J5 and K1)組合試劑	3 x 100 μg
SCICONS	10613002	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)	Kit
SCICONS	10623002	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)	Kit
SCICONS	10623005	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)	Kit
SCICONS	10613005	Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)	雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)	Kit
SCICONS	10030010	Mouse anti double-stranded RNA (K2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)（干冰運(yùn)輸）	10ml
SCICONS	10030005	Mouse anti double-stranded RNA (K2)	小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)（干冰運(yùn)輸）	5ml

SCICONS總部位于匈牙利的錫茲拉庫(kù)（Szirák），是一家提供與雙鏈RNA分子雜交的小鼠單克隆抗體的廠家，SCICONS在1990年就開(kāi)始利用雜交瘤細(xì)胞系生產(chǎn)抗雙鏈RNA（anti-dsRNA）的單克隆抗體，客戶遍布世界很多國(guó)家和地區(qū)，在美國(guó)有超過(guò)一半的州都在使用SCICONS的單克隆抗體，客戶包括眾多研究機(jī)構(gòu)的學(xué)者，發(fā)表的文章超過(guò)200多篇。SCICONS于2021年4月13日被Nordic-MUbio BV收購(gòu)。

參考文獻(xiàn)：

新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
Sch?nborn, J., Oberstrass, J., Breyel, E., Tittgen, J., Schumacher, J. and Lukacs, N. (1991) Monoclonal antibodies to double-stranded RNA as probes of RNA structure in crude nucleic acid extracts. Nucleic Acids Res.19, 2993-3000
K. Karikó, H. Muramatsu, J. Ludwig, D. Weissman, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucleic Acids Research (2011) 39(21); e142, https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.
Lukacs, N. (1997) Detection of sense:antisense duplexes by structurespecific anti-RNA antibodies. In: Antisense Technology. A Practical Approach, C. Lichtenstein and W. Nellen (eds), pp. 281-295. IRL Press, Oxford.